Carbidopa levodopa entacapona 9

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DESCRIPCIÓN Carbidopa, levodopa y entacapona tableta es una combinación de carbidopa, levodopa y entacapona para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Carbidopa, un inhibidor de la descarboxilación de aminoácidos aromáticos, es un compuesto cristalino, blanco, ligeramente soluble en agua, con un peso molecular de 244,3. Se designa químicamente como (-) -. L - (α-hydrazino - (α-metil-β - (3,4-dihidroxibenceno) propanoico monohidrato de ácido Su fórmula empírica es C 10 H 14 N 2 O 4 ● H 2 O , y su fórmula estructural es contenido de la tableta se expresa en términos de carbidopa anhidro, que tiene un peso molecular de 226,3. Levodopa, un aminoácido aromático, es un compuesto cristalino, blanco, ligeramente soluble en agua, con un peso molecular de 197,2. Se designa químicamente como (-) - L-α-amino-β - propanoico (3,4-dihidroxibenceno). Su fórmula empírica es C 9 H 11 NO 4. y su fórmula estructural es La entacapona, un inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa (COMT), es un compuesto nitro-catecol-estructurada con un peso molecular de 305,3. El nombre químico de entacapona es de (E) -2-ciano-3- (3,4-dihidroxi-5-nitrofenil) - N, N-dietil-2-propenamida. Su fórmula empírica es C 14 H 15 N 3 O 5 y su fórmula estructural es Carbidopa, levodopa y entacapona se suministra en forma de comprimidos en seis puntos fuertes: Carbidopa, levodopa y entacapona comprimido, que contiene 12,5 mg de carbidopa, 50 mg de levodopa y 200 mg de entacapona; Carbidopa, levodopa y entacapona comprimido, que contiene 18,75 mg de carbidopa, 75 mg de levodopa y 200 mg de entacapona; Carbidopa, levodopa y entacapona comprimido, que contiene 25 mg de carbidopa, 100 mg de levodopa y 200 mg de entacapona; Carbidopa, levodopa y entacapona comprimido, que contiene 31,25 mg de carbidopa, 125 mg de levodopa y 200 mg de entacapona; Carbidopa, levodopa y entacapona comprimido, que contiene 37,5 mg de carbidopa, 150 mg de levodopa y 200 mg de entacapona; Carbidopa, levodopa y entacapona comprimido, que contiene 50 mg de carbidopa, 200 mg de levodopa y 200 mg de entacapona. Los ingredientes inactivos de la carbidopa, levodopa y comprimido de entacapona son almidón de maíz, croscarmelosa de sodio, glicerol 85%, hipromelosa, estearato de magnesio, manitol, polisorbato 80, povidona, sacarosa, óxido de hierro rojo y dióxido de titanio. Comprimido que contiene 12,5 mg de carbidopa, 50 mg de levodopa y 200 mg de entacapona, tableta que contiene 25 mg de carbidopa, 100 mg de levodopa y 200 mg de entacapona, y la tableta que contiene 37,5 mg de carbidopa, 150 mg de levodopa y 200 mg de entacapona también contienen óxido de hierro amarillo. FARMACOLOGÍA CLÍNICA la enfermedad de Parkinson es un trastorno progresivo, neurodegenerativa del sistema nervioso extrapiramidal que afecta a la movilidad y el control del sistema muscular esquelético. Sus rasgos característicos incluyen temblor en reposo, rigidez, bradicinesia y movimientos. Mecanismo de acción La evidencia actual indica que los síntomas de la enfermedad de Parkinson están relacionados con el agotamiento de la dopamina en el cuerpo estriado. La administración de la dopamina es ineficaz en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, aparentemente debido a que no cruza la barrera sangre-cerebro. Sin embargo, levodopa, el precursor metabólico de la dopamina, hace atravesar la barrera hematoencefálica, y, presumiblemente, se convierte en dopamina en el cerebro. Esto se cree que es el mecanismo mediante el cual levodopa alivia los síntomas de la enfermedad de Parkinson. Cuando levodopa se administra por vía oral que se descarboxila rápidamente a dopamina en los tejidos extracerebrales de modo que sólo una pequeña porción de una dosis dada se transporta sin cambios en el sistema nervioso central. Carbidopa inhibe la descarboxilación de la levodopa periférica, lo que hace más levodopa disponible para el transporte al cerebro. Cuando se coadministra con levodopa, carbidopa aumenta los niveles plasmáticos de levodopa y reduce la cantidad de levodopa requerida para producir una respuesta dada por aproximadamente el 75%. Carbidopa prolonga la vida media en plasma de levodopa de 50 minutos a 1,5 horas y disminuye plasma y la dopamina urinaria y su principal metabolito, el ácido homovanílico. El T max de levodopa, sin embargo, no se vio afectada por la administración conjunta. La entacapona es un inhibidor selectivo y reversible de la catecol-O-metiltransferasa (COMT). En los mamíferos, la COMT se distribuye a lo largo de varios órganos con las más altas actividades en el hígado y el riñón. COMT también se produce en los tejidos neuronales, especialmente en las células gliales. COMT cataliza la transferencia del grupo metilo de la S-adenosil-L-metionina al grupo fenólico de sustratos que contienen una estructura de catecol. sustratos fisiológicos de la COMT incluyen DOPA, las catecolaminas (dopamina, norepinefrina y epinefrina) y sus metabolitos hidroxilados. La función de la COMT es la eliminación de catecoles biológicamente activos y algunos otros metabolitos hidroxilados. Cuando se impide la descarboxilación de la levodopa por carbidopa, COMT se convierte en la enzima de metabolización importante para levodopa, catalizando su metabolismo a 3-metoxi-4-hidroxi-L-fenilalanina (3-OMD). Cuando entacapona se da en combinación con levodopa y carbidopa, los niveles plasmáticos de levodopa son mayores y más sostenida que después de la administración de levodopa y carbidopa solo. Se cree que a una frecuencia dada de la administración de levodopa, estos niveles plasmáticos más sostenidos de levodopa dan como resultado la estimulación dopaminérgica más constante en el cerebro, lo que lleva a mayores efectos sobre los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson. Los niveles de levodopa más altas también pueden dar lugar a aumento de los efectos adversos de levodopa, requiriendo a veces una disminución en la dosis de levodopa. Cuando 200 mg de entacapona se administra junto con levodopa / carbidopa, aumenta los niveles plasmáticos de levodopa (AUC) en un 35% -40% y prolonga su vida media de eliminación en pacientes con enfermedad de Parkinson desde 1,3 a 2,4 horas. Los niveles en plasma del metabolito principal de la dopamina COMT mediada, 3-metoxi-4-hidroxi-L-fenilalanina (3-OMD), también se reducen notablemente proporcionalmente con el aumento de dosis de entacapona. En los animales, mientras que la entacapona entra en el CNS en grado mínimo, se ha demostrado que inhiben la actividad central COMT. En los seres humanos, la entacapona inhibe la enzima COMT en los tejidos periféricos. no se han estudiado los efectos de la entacapona en actividad central COMT en los seres humanos. farmacocinética La farmacocinética de carbidopa, levodopa y entacapona tabletas se han estudiado en sujetos sanos (edad 45-75 años). En general, después de la administración de la dosis de levodopa, carbidopa y entacapona como carbidopa, levodopa y entacapona tabletas o como carbidopa / levodopa más productos de entacapona tabletas correspondientes, las concentraciones medias en plasma de levodopa, carbidopa y entacapona son comparables. Tanto la levodopa y entacapona se absorben y eliminan con rapidez, y su volumen de distribución es moderadamente pequeña. La carbidopa se absorbe y elimina algo más lentamente en comparación con levodopa y entacapona. Existen variaciones inter e intra-individuales sustanciales en la absorción de levodopa, carbidopa y entacapona, en especial sobre su extremo C máx. El efecto de los alimentos sobre la carbidopa, levodopa y entacapona tableta no ha sido evaluado. Las propiedades farmacocinéticas de la levodopa tras la administración de carbidopa de dosis única, levodopa y entacapona tabletas se resumen en la Tabla 1. Tabla 1. Características farmacocinéticas de LevodopaWith concentraciones diferentes de la tableta de carbidopa, levodopa y entacapona (media ± DE) Dado que la levodopa compite con ciertos aminoácidos para el transporte a través de la pared intestinal, la absorción de la levodopa puede verse afectada en algunos pacientes con una dieta alta en proteínas. Las comidas ricas en aminoácidos neutros grandes pueden retrasar y reducir la absorción de levodopa (ver Precauciones). Levodopa se une a proteínas de plasma sólo en un grado menor (aproximadamente 10% -30%). Después de la administración de carbidopa, levodopa y comprimido de entacapona como una dosis única a sujetos masculinos y femeninos sanos, se alcanzó la concentración máxima de carbidopa dentro de 2,5 a 3,4 horas de media. La Cmax media osciló desde aproximadamente 40 hasta 225 ng / ml y la AUC media 170 a 1200 ng ● h / ml, con diferentes carbidopa, levodopa y comprimido de entacapona fortalezas proporcionando 12,5 mg, 25 mg, 37,5 mg o 50 mg de carbidopa . Carbidopa es de aproximadamente 36% a las proteínas plasmáticas. Después de la administración de carbidopa, levodopa y comprimidos de entacapona como una dosis única a sujetos masculinos y femeninos sanos, se alcanzó la concentración máxima de entacapona en plasma dentro de 0,8 a 1,2 horas de media. La Cmax media de entacapona estaba a punto 1200-1500 ng / ml y las AUC 1250-1750 ng ● h / ml después de la administración de diferentes concentraciones de carbidopa, levodopa y entacapona tableta toda proporcionando 200 mg de entacapona. La unión a proteínas plasmáticas de entacapona es de 98% en el intervalo de concentración de 0,4 a 50 g / ml. La entacapona se une principalmente a la albúmina sérica. Metabolismo y eliminación: La vida media de eliminación de la levodopa, la fracción activa de la actividad antiparkinsoniana, fue de 1,7 horas (rango 1.1-3.2 horas). La levodopa se metaboliza extensamente en diversos metabolitos. Dos vías principales son la descarboxilación por la dopa descarboxilasa (DDC) y O-metilación por la catecol-O-metiltransferasa (COMT). La vida media de eliminación de carbidopa fue en promedio de 1,6 a 2 horas (rango 0.7-4.0 horas). Carbidopa se metaboliza a dos metabolitos principales (α-metil-3-metoxi-4-hidroxifenilpropiónico ácido y α-metil-3,4-dihidroxifenilpropiónico ácido). Estos 2 metabolitos se eliminan principalmente por la orina sin cambios conjugados o como glucurónidos. La carbidopa sin cambios para el 30% de la excreción urinaria total. La vida media de eliminación de entacapona fue en promedio de 0,8 a 1 hora (0,3-4,5 horas). La entacapona se metaboliza casi completamente antes de la excreción con sólo una cantidad muy pequeña (0,2% de la dosis) encontraron sin cambios en la orina. La principal vía metabólica es la isomerización del isómero cis, el único metabolito activo. La entacapona y las isómero cis se eliminan en la orina como conjugados glucurónidos. Los glucurónidos representan el 95% de todos los metabolitos urinarios (70% como matriz y 25% como cis isómero glucurónidos). El conjugado glucurónido del isómero cis es inactiva. Después de la administración oral de una dosis 14 C-etiquetado de entacapona, 10% de los padres etiquetados y metabolito se excreta en la orina y 90% en las heces. Debido a la eliminación de una vida media corta, hay una verdadera acumulación de levodopa o entacapona se produce cuando se administran repetidamente. Poblaciones especiales Carbidopa, levodopa y entacapona tabletas Aunque no existen estudios sobre la farmacocinética de levodopa y carbidopa en pacientes con insuficiencia hepática, la carbidopa, las tabletas de levodopa y entacapona debe administrarse con precaución a pacientes con obstrucción biliar o enfermedad hepática ya que la excreción biliar parece ser la principal vía de excreción de entacapona insuficiencia hepática y tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de entacapona cuando 200 mg de entacapona se administró solo. Insuficiencia hepática tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de entacapona cuando 200 mg de entacapona se administró solo. Una dosis de 200 mg única de entacapona, sin que la administración conjunta de levodopa / dopa inhibidor de la descarboxilasa, mostró aproximadamente dos veces más altos valores de AUC y Cmax en pacientes con antecedentes de alcoholismo y la insuficiencia hepática (n = 10) en comparación con los sujetos normales (n = 10 ). Todos los pacientes tenían cirrosis hepática demostrada por biopsia causado por el alcohol. De acuerdo con la clasificación de Child-Pugh 7 pacientes con enfermedad hepática tenido insuficiencia hepática leve y 3 pacientes tenían insuficiencia hepática moderada. Como sólo aproximadamente 10% de la dosis entacapona se excreta en la orina, como el compuesto original y glucurónido conjugado, la excreción biliar parece ser la principal vía de excreción de este medicamento. En consecuencia, la carbidopa, levodopa y entacapona comprimidos deben administrarse con precaución a pacientes con obstrucción biliar o enfermedad hepática. Carbidopa, levodopa y entacapona tabletas Carbidopa, levodopa y entacapona comprimidos deben administrarse con precaución a pacientes con enfermedad renal grave. No existen estudios sobre la farmacocinética de levodopa y carbidopa en pacientes con insuficiencia renal. No se encontraron efectos importantes de la función renal sobre la farmacocinética de entacapona. La farmacocinética de entacapona se han investigado después de una sola dosis de 200 mg de entacapona, sin levodopa / dopa coadministración inhibidor de la descarboxilasa, en un estudio insuficiencia renal específica. Había tres grupos: sujetos normales (n = 7; aclaramiento de creatinina aclaramiento de creatinina que van desde 0.20-0.44 ml / seg / 1,73 m 2). Carbidopa, levodopa y entacapona comprimidos deben administrarse con precaución a pacientes con obstrucción biliar, enfermedad hepática, enfermedad cardiovascular o pulmonar grave, asma bronquial, renal o enfermedad endocrina. Carbidopa, levodopa y entacapona comprimidos no se han estudiado en pacientes con enfermedad de Parkinson o en voluntarios sanos mayores de 75 años de edad. En los estudios farmacocinéticos realizados en voluntarios sanos después de una sola dosis de levodopa / carbidopa / entacapona (como carbidopa, levodopa y entacapona tabletas o como separada carbidopa / levodopa y comprimidos de entacapona): El AUC de levodopa es significativamente (en promedio 10% -20%) mayor en edad avanzada (60-75 años) que los sujetos más jóvenes (45-60 años). No hay diferencia significativa en la C max de levodopa entre más jóvenes (45-60 años) y en sujetos de edad avanzada (60-75 años). No hay diferencias significativas en la Cmax y el AUC de carbidopa, entre los más jóvenes (45-60 años) y los sujetos de edad avanzada (60-75 años). El AUC de entacapona es significativamente (en promedio, 15%) mayor en edad avanzada (60-75 años) que los sujetos más jóvenes (45-60 años). No hay diferencia significativa en la C max de entacapona entre más jóvenes (45-60 años) y en sujetos de edad avanzada (60-75 años). La biodisponibilidad de la levodopa es significativamente mayor en las mujeres cuando se administra con o sin carbidopa y / o entacapona. Después de una sola dosis de carbidopa, levodopa y entacapona conjuntamente, ya sea como carbidopa, levodopa y entacapona tabletas o en forma de comprimidos carbidopa / levodopa y entacapona separadas en voluntarios sanos (rango de edad 45-74 años): La exposición plasmática (AUC y Cmax) de la levodopa es significativamente mayor en las mujeres que en los hombres (en promedio, 40% para AUC y 30% para C max). Estas diferencias se explican principalmente por el peso corporal. Otra literatura publicada mostró un efecto significativo de género (concentraciones más altas en las mujeres), incluso después de la corrección para el peso corporal. No hay diferencia de género en la farmacocinética de la carbidopa. No hay diferencia de género en la farmacocinética de entacapona. Efectos sobre el tiempo no difieren por edad, sexo, peso, gravedad de la enfermedad en la línea base, la dosis de levodopa y tratamiento simultáneo con agonistas de la dopamina o la selegilina. La retirada de entacapona: En el estudio de América del Norte, la retirada brusca del tratamiento con entacapona, sin alteración de la dosis de levodopa-carbidopa, dio lugar a un empeoramiento significativo de las fluctuaciones, en comparación con el placebo. En algunos casos, los síntomas fueron ligeramente peor que al inicio del estudio, pero volvieron a la gravedad de la línea de base, aproximadamente dentro de dos semanas después de aumentar la dosis de levodopa en un promedio de 80 mg. En el estudio nórdico, de manera similar, un empeoramiento significativo de los síntomas parkinsonianos se observó después de la retirada entacapona, tal como se evaluó dos semanas después de la retirada del fármaco. En esta fase, los síntomas eran aproximadamente a la gravedad inicial después de aumentar la dosis de levodopa por alrededor de 50 mg. En el tercer ensayo controlado con placebo, con un total de 301 pacientes fueron asignados al azar en 32 centros en Alemania y Austria. En este ensayo, como en los otros dos ensayos, entacapona 200 mg se administró con cada dosis de levodopa / dopa inhibidor de la descarboxilasa (hasta 10 veces al día) y UPDRS parte II y III y la hora diaria total fueron las medidas principales de eficacia. Se observaron los siguientes resultados para las medidas primarias, así como para algunas medidas secundarias: Tabla 4. Estudio de Alemania y Austria * Población total; puntuación de cambio al final del estudio. ** Población fluctuante, con 5-10 dosis; puntuación de cambio al final del estudio. *** Población total; al menos un cambio categoría al final del estudio. Cambio desde el inicio en el mes 6 Awake horas de la hora "en" (Inicio) ** Diario Cambio desde el inicio en el mes 6 Porcentaje de tiempo despierto "On" (Inicio Diario) ** Awake horas de tiempo en "off" (Inicio Diario) ** La levodopa Dosis diaria total (mg) * Frecuencia de la ingesta diaria de levodopa * Mundial (global) Mejora% *** INDICACIONES Y USO Para sustituir (con resistencia equivalente de cada uno de los tres componentes) para la liberación inmediata carbidopa / levodopa y entacapona administrado previamente como productos individuales. Para volver a colocar de liberación inmediata carbidopa / levodopa (sin entacapona) cuando los pacientes experimentan los signos y síntomas de la final de la dosis (sólo para los pacientes que tomaron una dosis diaria total de levodopa de 600 mg o menos y discinesias no experimentar, ver Dosis y ADMINISTRACIÓN). CONTRAINDICACIONES Carbidopa, levodopa y entacapona tabletas están contraindicados en pacientes que han demostrado hipersensibilidad a cualquier componente (carbidopa, levodopa, o entacapona) de la droga o de sus excipientes. La monoamino oxidasa (MAO) y COMT son los dos sistemas enzimáticos principales que participan en el metabolismo de las catecolaminas. Es teóricamente posible, por lo tanto, que la combinación de entacapona y un inhibidor de MAO no selectivos (por ejemplo, fenelzina y tranilcipromina) daría lugar a la inhibición de la mayoría de las vías responsables para el metabolismo de catecolamina normal. Al igual que con carbidopa-levodopa, inhibidores no selectivos de la monoamino oxidasa (MAO) están contraindicados para su uso con carbidopa, levodopa y entacapona tabletas. Estos inhibidores se deben suspender por lo menos dos semanas antes de iniciar el tratamiento con carbidopa, levodopa y entacapona tabletas. Carbidopa, levodopa y entacapona comprimidos pueden administrarse de forma concomitante con la dosis recomendada por el fabricante de los inhibidores de la MAO con selectividad por la MAO tipo B (por ejemplo selegilina HCl). (Ver Precauciones: Interacciones medicamentosas). Carbidopa, levodopa y entacapona tabletas están contraindicados en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho. Debido a que la levodopa puede activar un melanoma maligno, la carbidopa, levodopa y comprimidos de entacapona no debe ser utilizado en pacientes con lesiones de la piel, no diagnosticados o sospechosos antecedentes de melanoma. ADVERTENCIAS La adición de carbidopa a levodopa reduce los efectos periféricos (náuseas, vómitos) debido a la descarboxilación de la levodopa; Sin embargo, la carbidopa no disminuye las reacciones adversas debido a los efectos centrales de la levodopa. Debido carbidopa, así como entacapona permite más levodopa para alcanzar el cerebro y más dopamina a formar, ciertos efectos adversos sobre el SNC, por ejemplo, discinesia (movimientos involuntarios) puede ocurrir a dosis más bajas y más pronto con los preparados de levodopa que contienen carbidopa y la entacapona que con levodopa sola. La aparición de discinesias puede requerir reducción de la dosis (ver Precauciones, disquinesia). Carbidopa, levodopa y entacapona pastillas pueden ocasionar perturbaciones mentales. Se cree que estas reacciones para ser debido al aumento de dopamina en el cerebro después de la administración de levodopa. Todos los pacientes deben ser observados cuidadosamente para el desarrollo de la depresión con tendencias suicidas concomitantes. Los pacientes con psicosis pasadas o actuales deben ser tratados con precaución. Carbidopa, levodopa y entacapona comprimidos deben administrarse con precaución a pacientes con enfermedad cardiovascular o pulmonar severa, asma bronquial, insuficiencia renal, hepática o enfermedad endocrina. Al igual que con levodopa, se debe tener cuidado en la administración de la combinación de carbidopa, levodopa y entacapona a los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio que tienen arritmias auriculares, nodales o ventriculares residuales. En estos pacientes, la función cardiaca debe controlarse cuidadosamente durante el período de ajuste de la dosis inicial, en una instalación con provisiones para el cuidado cardiaco intensivo. Al igual que con levodopa, el tratamiento con la combinación de carbidopa, levodopa y entacapona puede aumentar la posibilidad de hemorragia gastrointestinal alta en pacientes con antecedentes de úlcera péptica. El síndrome neuroléptico maligno (SNM) Los casos esporádicos de un complejo de síntomas que se asemeja NMS se han reportado en asociación con reducciones de la dosis o la interrupción del tratamiento con levodopa-carbidopa. Por lo tanto, los pacientes deben ser observados cuidadosamente cuando la dosis de un carbidopa, levodopa y entacapona tabletas se reduce bruscamente o se interrumpa, especialmente si el paciente está recibiendo neurolépticos. El SNM es un síndrome poco común pero potencialmente mortal caracterizada por fiebre o hipertermia. alteraciones neurológicas, incluyendo rigidez muscular, movimientos involuntarios, alteración de la conciencia, alteraciones del estado mental; otros trastornos, como la disfunción autonómica, taquicardia, taquipnea, sudoración, hipertensión o hipotensión; se ha informado de hallazgos de laboratorio, tales como elevación de creatina fosfoquinasa, leucocitosis, mioglobinuria, y el aumento de la mioglobina en suero. El diagnóstico precoz de esta enfermedad es importante para el manejo adecuado de estos pacientes. Teniendo en cuenta NMS como un posible diagnóstico y descartar otras enfermedades agudas (por ejemplo, neumonía, infección sistémica, etc.) es esencial. Esto puede ser especialmente compleja si la presentación clínica incluye tanto una enfermedad médica seria y no tratada o signos y síntomas extrapiramidales (EPS) reciben un tratamiento adecuado. Otras consideraciones importantes en el diagnóstico diferencial incluyen toxicidad anticolinérgica central, golpe de calor, fiebre medicamentosa y patología primaria del sistema nervioso central (SNC). El tratamiento del SNM debe incluir: 1) tratamiento sintomático intensivo y control médico y 2) el tratamiento de cualquier problema médico serio concomitante para el cual los tratamientos específicos disponibles. agonistas de la dopamina, tales como bromocriptina, y relajantes musculares, tales como dantroleno, se utilizan a menudo en el tratamiento de NMS, sin embargo, su eficacia no se ha demostrado en estudios controlados. Fármacos metabolizados por la catecol-O-metiltransferasa (COMT) Cuando una dosis única de 400 mg de entacapona se administró junto con isoprenalina intravenosa (isoproterenol) y epinefrina sin inhibidor de descarboxilasa se coadministra levodopa / dopa, los cambios máximos medias generales de la frecuencia cardíaca durante la infusión fueron aproximadamente 50% y 80% mayor que con placebo, para isoprenalina y la epinefrina, respectivamente. Por lo tanto, los fármacos que son metabolizados por la COMT, tales como isoproterenol, epinefrina, norepinefrina, dopamina, dobutamina, alfa-metildopa, la apomorfina, isoetherine, y bitolterol debe administrarse con precaución en los pacientes que recibieron entacapona, independientemente de la vía de administración (incluyendo inhalación ), ya que su interacción puede resultar en el aumento de las tasas de corazón, posiblemente arritmias, y los cambios excesivos de la presión arterial. La taquicardia ventricular se observó en un voluntario varón sano de 32 años de edad en un estudio de interacción después de la infusión de epinefrina y administración entacapona oral. Se requiere tratamiento con propranolol. Una relación causal con la administración de entacapona parece probable pero no puede atribuirse con certeza. PRECAUCIONES General Al igual que con levodopa, se recomiendan las revisiones periódicas de las funciones hepática, hematopoyética, cardiovascular y la función renal durante la terapia prolongada. Los pacientes con glaucoma de ángulo abierto crónico pueden tratarse con precaución con tabletas carbidopa, levodopa y entacapona presentó la presión intraocular esté bien controlada y el paciente se controla cuidadosamente los cambios en la presión intraocular durante la terapia. Hipotensión / Síncope En los grandes ensayos controlados de entacapona, aproximadamente el 1,2% y el 0,8% de los 200 pacientes mg de entacapona y de placebo tratados también con el inhibidor de la descarboxilasa de levodopa / dopa, respectivamente, informaron al menos un episodio de síncope. Los informes de síncope fueron en general más frecuente en los pacientes en ambos grupos de tratamiento que tuvieron un episodio de hipotensión documentada (aunque los episodios de síncope, obtenidos por la historia, eran ellos mismos no documentado con la medición de signos vitales). La diarrea y la colitis En ensayos clínicos de entacapona, diarrea desarrolló en 60 de 603 (10,0%) y 16 de 400 (4,0%) de los pacientes tratados con 200 mg de entacapona o placebo en combinación con levodopa / inhibidor de dopa descarboxilasa, respectivamente. En los pacientes tratados con entacapona, la diarrea fue generalmente de leve a moderada (8,6%), pero fue considerado como grave en el 1,3%. La diarrea resultó en el retiro en 10 de 603 (1,7%) pacientes, 7 (1,2%) con diarrea leve y moderada y 3 (0,5%) con diarrea severa. La diarrea generalmente resolvieron tras la suspensión de la entacapona. Dos pacientes con diarrea fueron hospitalizados. Por lo general, la diarrea se presenta dentro de 4-12 semanas después de iniciar la entacapona, pero puede aparecer ya en la primera semana y todavía en muchos meses después del inicio del tratamiento. La diarrea puede estar asociada con la pérdida de peso, deshidratación, y la hipopotasemia. Experiencia post-comercialización se ha demostrado que la diarrea puede ser un síntoma de colitis microscópica inducida por fármacos, principalmente colitis linfocítica. En estos casos la diarrea por lo general ha sido moderada a severa y acuosa y sin sangre, a veces asociados con la deshidratación, dolor abdominal, pérdida de peso y la hipopotasemia. En la mayoría de los casos, la diarrea y otros síntomas relacionados con la colitis resuelto o mejorado significativamente cuando se interrumpió el tratamiento con entacapona. En algunos pacientes con biopsia confirmó la colitis, diarrea había resuelto o mejorado significativamente después de la interrupción del tratamiento con entacapona pero reaparecido después del retratamiento con entacapona. Si se sospecha que la diarrea prolongada estar relacionado con carbidopa, levodopa y entacapona tabletas, el fármaco debe interrumpirse y el tratamiento médico adecuado considerado. Si la causa de la diarrea prolongada sigue siendo poco clara o después de detenerse entacapona, a continuación, la realización de exploraciones de diagnóstico que incluyen la colonoscopia y las biopsias deben ser considerados. alucinaciones terapia dopaminérgica en pacientes con enfermedad de Parkinson se ha asociado a alucinaciones. En ensayos clínicos de entacapona, alucinaciones desarrollaron en aproximadamente el 4,0% de los pacientes tratados con 200 mg de entacapona o placebo en combinación con un inhibidor de la descarboxilasa de levodopa / dopa. Alucinaciones llevaron a la interrupción del tratamiento y la retirada prematura de los ensayos clínicos en el 0,8% y el 0% de los pacientes tratados con 200 mg de entacapona y placebo, respectivamente. Alucinaciones llevaron a la hospitalización en 1,0% y 0,3% de los pacientes en los grupos de 200 mg de entacapona y placebo, respectivamente. discinesia La entacapona puede potenciar los efectos secundarios de la levodopa dopaminérgica y por lo tanto puede causar y / o exacerbar una discinesia preexistente. A pesar de la disminución de la dosis de levodopa puede aminorar este efecto secundario, muchos pacientes en ensayos controlados continuaron experimentando discinesias frecuentes pesar de una reducción de la dosis de levodopa. Las tasas de retirada para la discinesia eran 1,5% y 0,8% para 200 mg de entacapona y placebo, respectivamente. Otros eventos informados a la terapia dopaminérgica Los eventos enumerados a continuación son eventos raros conocidos por estar asociados con el uso de medicamentos que aumentan la actividad dopaminérgica, a pesar de que más a menudo se asocian con el uso de agonistas de la dopamina directos. Rabdomiolisis: Los casos de rabdomiolisis severa se han reportado con entacapona cuando se utiliza en combinación con levodopa. La complicada naturaleza de estos casos hace que sea imposible determinar qué papel, si lo hay, entacapona jugó en su patogénesis. Severa prolongada actividad motora incluyendo discinesia puede dar cuenta de rabdomiolisis. Uno de los casos, sin embargo, incluye fiebre y alteración de la conciencia. Por tanto, es posible que la rabdomiólisis puede ser el resultado del síndrome descrito en Hiperpirexia y confusión (ver Precauciones, Otros eventos informados a la terapia dopaminérgica). Hiperpirexia y confusión: Los casos de un complejo de síntomas que se asemeja al síndrome neuroléptico maligno que se caracteriza por una temperatura elevada, rigidez muscular, alteraciones de la conciencia, y la elevación de CPK se han reportado en asociación con la reducción rápida de la dosis o la retirada de otros fármacos dopaminérgicos. No se han reportado casos tras la abrupta reducción de la retirada o la dosis de tratamiento con entacapona durante los estudios clínicos. Los médicos deben tener precaución cuando se interrumpe la carbidopa, levodopa y entacapona tratamiento de combinación. Cuando se considere necesario, la retirada debe proceder lentamente. Si se toma la decisión de interrumpir el tratamiento con carbidopa, levodopa y entacapona tabletas, recomendaciones incluyen el seguimiento de cerca al paciente y ajustar otros tratamientos dopaminérgicos, según sea necesario. Este síndrome se debe considerar en el diagnóstico diferencial de cualquier paciente que desarrolle fiebre alta o rigidez severa. entacapona se estrecha no se ha evaluado de forma sistemática. Las complicaciones fibróticas: casos de fibrosis retroperitoneal, infiltrados pulmonares, derrame pleural, engrosamiento pleural y se han reportado en algunos pacientes tratados con agentes dopaminérgicos derivados del ergot. Estas complicaciones pueden desaparecer cuando el fármaco se interrumpe, pero la resolución completa no siempre ocurre. Aunque se cree que estos eventos adversos estar relacionada con la estructura ergolina de estos compuestos, si otros fármacos, nonergot derivados (por ejemplo entacapona, levodopa) que aumentan la actividad dopaminérgica puede hacer que es desconocida. Cabe señalar que la incidencia esperada de complicaciones fibróticas es tan baja que incluso si entacapona causado estas complicaciones a tasas similares a las atribuibles a otras terapias dopaminérgicas, es poco probable que habría sido detectado en una cohorte de el tamaño expuesta a la entacapona . Se informaron cuatro casos de fibrosis pulmonar durante el desarrollo clínico de entacapona; tres de estos pacientes también fueron tratados con pergolida y una con bromocriptina. La duración del tratamiento con entacapona varió de 7-17 meses. Melanoma: Los estudios epidemiológicos han demostrado que los pacientes con enfermedad de Parkinson tienen un riesgo mayor (de 2 a aproximadamente 6 veces mayor) de desarrollar melanoma que la población general. Si el mayor riesgo observado fue debido a la enfermedad de Parkinson u otros factores, como los medicamentos utilizados para tratar la enfermedad de Parkinson, no está claro. Por las razones expuestas anteriormente, los pacientes y los proveedores se les recomienda para monitorizar los melanomas con frecuencia y de forma regular al usar carbidopa, levodopa y entacapona tabletas para cualquier indicación. Lo ideal sería que el examen periódico de la piel debe ser realizada por personas debidamente cualificadas (por ejemplo, los dermatólogos). La toxicidad renal En un estudio de toxicidad de un año, entacapona (exposición de plasma de 20 veces mayor que en seres humanos que recibieron la dosis diaria máxima recomendada de 1600 mg) provocó un aumento de la incidencia de nefrotoxicidad en ratas macho que se caracterizó por túbulos regenerativas, engrosamiento de las membranas basales, la infiltración de células mononucleares y moldes de proteínas tubulares. Estos efectos no se asociaron con cambios en los parámetros de química clínica, y no hay ningún método establecido para el seguimiento de la posible aparición de estas lesiones en los seres humanos. A pesar de que esta toxicidad podría representar un efecto específico de la especie, todavía no existe evidencia de que esto es así. Insuficiencia hepática Los pacientes con insuficiencia hepática deben ser tratados con precaución. El AUC y Cmax de entacapona aproximadamente el doble en pacientes con enfermedad hepática documentada en comparación con los controles. (Ver Farmacología clínica: Farmacocinética. Y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). La obstrucción biliar Se debe tener precaución cuando se administre carbidopa, levodopa y entacapona tabletas a pacientes con obstrucción biliar, como la entacapona se excreta principalmente a través de la bilis. Información para los pacientes El paciente debe ser instruido para tomar carbidopa, levodopa y comprimidos de entacapona como ha sido prescrito. El paciente debe ser informado de que la tableta carbidopa, levodopa y entacapona es una formulación de liberación estándar de carbidopa-levodopa combinada con entacapona que está diseñado para iniciar la liberación de los ingredientes dentro de los 30 minutos después de la ingestión. Es importante que se tomen carbidopa, levodopa y entacapona comprimidos a intervalos regulares de acuerdo con el cronograma presentado por el médico. El paciente debe ser advertido de no cambiar el régimen de dosificación prescrito y no añadir ningún fármacos antiparkinsonianos adicionales, incluidos otros preparados de levodopa-carbidopa, sin consultar primero con el médico. Los pacientes deben ser advertidos de que a veces un efecto puede ocurrir al final del intervalo de dosificación. El médico debe ser notificado por posibles ajustes de tratamiento si dicha respuesta plantea un problema a la vida cotidiana del paciente. Los pacientes deben ser advertidos de que de vez en cuando, de color oscuro (rojo, marrón o negro) puede aparecer en la saliva, la orina o el sudor después de la ingestión de carbidopa, levodopa y entacapona tabletas. Aunque el color parece ser clínicamente insignificantes, las prendas pueden perder color. El paciente debe ser advertido de que un cambio en la dieta de alimentos que sean ricos en proteínas pueden retrasar la absorción de levodopa y pueden reducir la cantidad absorbida en la circulación. El exceso de acidez también retrasa el vaciamiento del estómago, retrasando así la absorción de la levodopa. Las sales de hierro (como en tabletas multi-vitamina) también pueden reducir la cantidad de levodopa disponible para el cuerpo. Los factores anteriores pueden reducir la eficacia clínica de la levodopa, carbidopa-levodopa y carbidopa terapia, levodopa y comprimidos de entacapona. NOTA: El consejo sugerido que los pacientes en tratamiento con carbidopa, levodopa y entacapona tabletas tiene por objeto ayudar en el uso seguro y eficaz de este medicamento. No es una divulgación de todos los posibles efectos adversos o destinados. Los pacientes deben ser informados de que pueden producirse alucinaciones. Los pacientes deben ser informados de que pueden desarrollar hipotensión (ortostática) postural con o sin síntomas tales como mareos, náuseas, síncope y sudoración. La hipotensión puede ocurrir con mayor frecuencia durante la terapia inicial o cuando dosis total diaria de levodopa se incrementa. En consecuencia, los pacientes deben ser advertidos de no aumentar rápidamente después de estar sentado o acostado, especialmente si han estado haciendo durante períodos prolongados, y especialmente al inicio del tratamiento con carbidopa, levodopa y entacapona tabletas. Los pacientes deben ser advertidos de que no deberían ni conducir un coche ni operar otra maquinaria compleja hasta que hayan adquirido experiencia suficiente sobre carbidopa, levodopa y entacapona tabletas para evaluar si es o no afecta a su rendimiento mental y / o el motor de manera adversa. Debido a los posibles efectos sedantes aditivos, se debe tener precaución cuando los pacientes estén tomando otros depresores del SNC en combinación con carbidopa, levodopa y entacapona tabletas. Los pacientes deben ser informados de que se puede producir náuseas, especialmente al inicio del tratamiento con carbidopa, levodopa y entacapona tabletas. Los pacientes deben ser informados de que la diarrea puede ocurrir con carbidopa, levodopa y entacapona tabletas y puede tener un retraso en el inicio. A veces la diarrea prolongada puede ser causada por la colitis (inflamación del intestino grueso). Los pacientes con diarrea deben beber líquidos para mantener una hidratación adecuada y supervisará la pérdida de peso. Si la diarrea asociada con carbidopa, levodopa y entacapona tabletas se prolonga, la retirada del fármaco se va a dar lugar a la resolución, si la diarrea continúa después de interrumpir la carbidopa, levodopa y comprimidos de entacapona, será necesario realizar más investigaciones diagnósticas. Los pacientes deben ser advertidos de la posibilidad de un aumento de la discinesia. combinación con levodopa, carbidopa y entacapona se sabe que afectan el desarrollo embrionario y fetal en el conejo y en la rata, respectivamente. En consecuencia, los pacientes deben ser advertidos de informar al médico si se encuentran embarazadas o piensan quedarse embarazadas durante el tratamiento (ver PRECAUCIONES, Embarazo). Carbidopa y entacapona se sabe que se excreta en la leche materna en ratas. Debido a la posibilidad de que la carbidopa, levodopa y entacapona pueden ser excretados en la leche materna humana, los pacientes deben comunicar a su médico si tienen la intención de dar el pecho o está amamantando a un bebé. Se han notificado casos de pacientes que experimentan impulsos intensos por apostar, aumento de impulsos sexuales, y otros impulsos y la incapacidad de controlar estos impulsos mientras toma uno o más de los medicamentos que aumentan el tono dopaminérgico central que se utilizan generalmente para el tratamiento del Parkinson la enfermedad, incluyendo la carbidopa, levodopa y comprimidos de entacapona. Aunque no se ha demostrado que los medicamentos causaron estos acontecimientos, se informó de estos impulsos haberse detenido en algunos casos, cuando se reduce la dosis o se suspende el medicamento. Los médicos deben preguntar a los pacientes sobre el desarrollo de nuevos o mayores impulsos de juego, los impulsos sexuales u otros impulsos mientras recibe tratamiento con carbidopa, levodopa y entacapona tabletas. Los pacientes deben informar a su médico si experimentan el juego nuevo o incremento en el impulso, el aumento de impulsos sexuales u otros impulsos mientras toma carbidopa, levodopa y entacapona tabletas. Los médicos deben considerar reducir la dosis o suspender el medicamento si un paciente desarrolla este tipo de impulsos mientras toma carbidopa, levodopa y entacapona tabletas. Pruebas de laboratorio Las anomalías en las pruebas de laboratorio pueden incluir elevaciones de las pruebas de función hepática, tales como fosfatasa alcalina, SGOT (AST), SGPT (ALT), lactato deshidrogenasa y bilirrubina. También se han descrito alteraciones en la nitrógeno de urea en sangre y prueba de Coombs positiva. Comúnmente, los niveles de nitrógeno ureico en sangre, creatinina y ácido úrico son más bajos durante la administración de una combinación de carbidopa, levodopa y entacapona que con levodopa. Carbidopa, levodopa y entacapona pastillas pueden ocasionar una reacción falsa positiva para los cuerpos cetónicos en orina cuando se utiliza una cinta de ensayo para la determinación de la cetonuria. Esta reacción no se verá alterada por ebullición la muestra de orina. pruebas de falsos negativos pueden resultar con el uso de métodos de glucosa oxidasa de las pruebas de glucosuria. Los casos de feocromocitoma falsamente diagnosticados en pacientes en tratamiento con levodopa, carbidopa se han notificado muy raramente. Se debe tener precaución en la interpretación de los niveles plasmáticos y urinarios de catecolaminas y sus metabolitos en pacientes en tratamiento con levodopa, carbidopa. La entacapona es un quelante del hierro. El impacto de la entacapona en las reservas de hierro del organismo es desconocida; sin embargo, una tendencia hacia la disminución de las concentraciones de hierro en suero se observó en los ensayos clínicos. En controlados los niveles de ferritina sérica estudio clínico (como marcador de la deficiencia de hierro y anemia subclínica) no se modificaron con entacapona en comparación con placebo después de un año de tratamiento y no había diferencia en las tasas de anemia o disminuir los niveles de hemoglobina. Interacciones con la drogas Se debe tener precaución cuando los siguientes fármacos se administran concomitantemente con carbidopa, levodopa y entacapona tabletas. Los agentes anti-hipertensivos: hipotensión postural sintomática se ha producido cuando se añadió la carbidopa-levodopa para el tratamiento de los pacientes que reciben fármacos antihipertensivos. Por lo tanto, cuando se inicia el tratamiento con carbidopa, levodopa y entacapona comprimidos, puede ser necesario ajustar la dosis del fármaco antihipertensivo. Los inhibidores de la MAO: Para los pacientes que reciben inhibidores de la MAO no selectivos, véase Contraindicaciones. El tratamiento concomitante con selegilina y levodopa-carbidopa puede estar asociado con hipotensión ortostática grave no atribuible a la carbidopa-levodopa sola. Los antidepresivos tricíclicos: Se han notificado casos raros de reacciones adversas, incluyendo la hipertensión y discinesia, como resultado del uso concomitante de antidepresivos tricíclicos y carbidopa-levodopa. antagonistas de la dopamina D2 del receptor (por ejemplo, fenotiazinas, butirofenonas, risperidona) y la isoniazida: antagonistas de los receptores D2 de la dopamina (por ejemplo, fenotiazinas, butirofenonas, risperidona) y la isoniazida pueden reducir los efectos terapéuticos de la levodopa. Se han notificado los efectos beneficiosos de la levodopa en la enfermedad de Parkinson a ser revertido por la fenitoína y la papaverina: fenitoína y la papaverina. Los pacientes que toman estos fármacos con carbidopa-levodopa deben ser observados cuidadosamente por la pérdida de respuesta terapéutica. Las sales de hierro: las sales de hierro pueden reducir la biodisponibilidad de la levodopa, carbidopa y entacapona. La relevancia clínica no está clara. Metoclopramida: Aunque metoclopramida puede aumentar la biodisponibilidad de levodopa al aumentar el vaciado gástrico, metoclopramida también puede afectar negativamente el control de enfermedades por sus propiedades antagonistas de receptores de dopamina. Los fármacos que interfieren con la excreción biliar, glucuronidación, e intestinal beta-glucuronidasa (probenecid, colestiramina, eritromicina, rifampicina, ampicilina y cloranfenicol): Como la mayor excreción de entacapona es a través de la bilis, se debe tener precaución cuando los medicamentos que se sabe que interfieren con la excreción biliar , glucuronidación, e intestinal beta-glucuronidasa se dan simultáneamente con entacapona. Estos incluyen el probenecid, colestiramina, y algunos antibióticos (por ejemplo, eritromicina, rifampicina, ampicilina y cloranfenicol). La piridoxina: La carbidopa, levodopa y entacapona comprimidos pueden administrarse a pacientes que reciben piridoxina suplementario. la coadministración oral de 10-25 mg de clorhidrato de piridoxina (vitamina B6) con levodopa puede revertir los efectos de levodopa mediante el aumento de la tasa de descarboxilación de aminoácidos aromáticos. Carbidopa inhibe esta acción de piridoxina; Por lo tanto, la carbidopa, levodopa y entacapona comprimidos pueden administrarse a pacientes que reciben piridoxina suplementario. Efecto de la levodopa y carbidopa en carbidopa, levodopa y entacapona tabletas en el metabolismo de otros fármacos: La inhibición o la inducción del efecto de la levodopa y la carbidopa no se ha investigado. Efecto de la entacapona en la carbidopa, levodopa y entacapona tabletas en el metabolismo de otros fármacos: La entacapona es poco probable de inhibir el metabolismo de otros fármacos que son metabolizados por P450 importante incluyendo CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A. Estudios in vitro de las enzimas CYP humanos demostró que la entacapona inhibe las enzimas CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A solamente en concentraciones muy altas (IC50 de 200 a más de 1000 serían por tanto, no se espera que estos enzimas a ser inhibido en uso clínico. sin embargo, no hay información disponible sobre el efecto de inducción de entacapona. Los fármacos que son altamente a las proteínas (como la warfarina, ácido salicílico, fenilbutazona, y diazepam): Levodopa se une a proteínas de plasma sólo en un grado menor (aproximadamente 10% -30%). Carbidopa es de aproximadamente 36% a las proteínas plasmáticas. La entacapona proteínas es elevada (98%). Estudios in vitro han mostrado ningún desplazamiento de la unión entre entacapona y otros fármacos con elevada unión, tales como warfarina, ácido salicílico, fenilbutazona, y diazepam. REACCIONES ADVERSAS El médico debe tener en cuenta que estas cifras no pueden ser utilizados para predecir la incidencia de eventos adversos en el curso de la práctica médica habitual en el que las características del paciente y de otros factores distintos de los que prevalecieron en los estudios clínicos. Del mismo modo, las frecuencias citadas no pueden compararse con las cifras obtenidas de otras investigaciones clínicas que implican diferentes tratamientos, usos e investigadores. Las cifras citadas hacen, sin embargo, ofrecen al prescriptor con cierta base para estimar la contribución relativa de los factores no farmacológicos de drogas y los eventos adversos observados en la población estudiada. Efectos de género y edad sobre las reacciones adversas No se observaron diferencias en la tasa de eventos adversos atribuibles a la entacapona solo por la edad o el sexo. ABUSO Y DEPENDENCIA Controlado clase de sustancias: La carbidopa, levodopa y entacapona tableta no son sustancias controladas. SOBREDOSIS Se recomienda la hospitalización, y debe emplearse medidas de soporte generales, así como lavado gástrico inmediato y dosis repetidas de carbón vegetal en el tiempo. Esto puede acelerar la eliminación de entacapona, en particular, por la disminución de su absorción / reabsorción en el tracto GI. Los líquidos intravenosos deben ser administrados con criterio y una vía aérea adecuada mantenidos. La adecuación de los sistemas respiratorio, circulatorio y renal debe ser cuidadosamente monitoreada y medidas de soporte adecuadas empleada. monitorización electrocardiográfica se debe instituir y el paciente observa cuidadosamente la aparición de arritmias; si es necesario, el tratamiento antiarrítmico apropiado debe ser administrada. La posibilidad de que el paciente puede haber tomado otras drogas, lo que aumenta el riesgo de interacción con otros medicamentos (drogas, especialmente con estructura catecol) debe ser tomado en consideración. Hasta la fecha, ninguna experiencia se ha informado con la diálisis; por lo tanto, su valor en la sobredosificación no se conoce. La hemodiálisis o la hemoperfusión es poco probable que reduzca los niveles de entacapona, debido a su unión a proteínas plasmáticas elevadas. Hay muy pocos casos de sobredosificación con levodopa reportado en la literatura publicada. Con base en la información disponible limitado, los síntomas agudos de la levodopa / inhibidor de la dopa descarboxilasa sobredosis puede esperarse que surgen de la sobreestimulación dopaminérgica. Las dosis de unos pocos gramos pueden dar lugar a trastornos del sistema nervioso central, con una creciente probabilidad de perturbación cardiovascular (por ejemplo, hipotensión, taquicardia) y problemas psiquiátricos más graves a dosis más altas. Un reporte aislado de rabdomiolisis y otro de la insuficiencia renal transitoria sugieren que la sobredosis de levodopa puede dar lugar a complicaciones sistémicas, secundario a exceso de estimulación dopaminérgica. No ha habido casos reportados de sobredosis, ya sea accidental o intencional con comprimidos de entacapona. Sin embargo, la inhibición de la COMT por el tratamiento con entacapona es dosis-dependiente. Una sobredosis masiva de entacapona puede producir en teoría un 100% de inhibición de la enzima COMT en las personas, lo que impide la O-metilación de catecoles endógenos y exógenos. El dolor abdominal y diarrea fueron los eventos adversos más comúnmente observados durante este estudio. dificultades respiratorias, ataxia, convulsiones y hipoactividad, se observaron en ratones después de dosis altas por vía oral (por sonda). DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN La dosis diaria óptima de carbidopa, levodopa y entacapona tabletas debe ser determinada por titulación cuidadosa de cada paciente. El tratamiento debe ser individualizado y ajustado de acuerdo a la respuesta terapéutica deseada. Los pacientes que reciben menos de esta cantidad de carbidopa son más propensos a experimentar náuseas y vómitos. Poblaciones especiales CÓMO SUMINISTRADO Los comprimidos de forma ovalada son la luz roja pardusca, sin puntaje y en relieve con el código en un lado. Los comprimidos de forma ovalada son la luz roja pardusca, sin puntaje y en relieve con el código en un lado. Los comprimidos de forma ovalada son de color rojo oscuro de color marrón, sin puntaje, y en relieve en un lado. Distribuir en un contenedor bien cerrado (USP).