Ezetimiba 83

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Ezetimiba (Nº CAS 163222-33-1) Identificación y los registros relacionados Nombre 【】 【】 Nombre IUPAC ezetimiba (3R,4S)-1-(4-fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-hydroxyphenyl)azetidin-2-one 【】 Registro CAS 163222-33-1 【】 sinónimos (-) - Sch 58235 Zetia (TN) Zetia Ezetimibe 1- (4-fluorofenil) - (3R) - [3- (4-fluorofenil) - (3S) - hidroxipropil] - (4S) - (4-hidroxifenil) -2-azetidinona 2-azetidinona, 1- (4-fluorofenil) -3 - [(3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4- (4- hidroxifenil) -, (3R, 4S) - Sch 58235 Vytorin Ezedoc (3R,4S)-1-(4-Fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone 【】 Fórmula molecular C 24 H 21 M 2 No 3 (Los productos con la misma fórmula molecular) 【】 Peso molecular 409.43 【】 Inchi InChI=1/C24H21F2NO3/c25-17-5-1-15(2-6-17)22(29)14-13-21-23(16-3-11-20(28)12-4-16)27(24(21)30)19-9-7-18(26)8-10-19/h1-12,21-23,28-29H,13-14H2/t21-,22+,23-/m1/s1 【Canonical SMILES】 C1 = CC (= CC = C1C2C (C (= O) N2C3 = CC = C (C = C3) F) CCC (C4 = CC = C (C = C4) F) O) O 【Isómeros sonrisas 】 C1 = CC (CC = = C1 [C @@ H] 2 ​​[C @ H] (C (= O) N2C3 = CC = C (C = C3) F) CC [C @@ H] (C4 = CC = C (C = C4) F) O) O 【archivo】 MOL 163222-33-1.mol Propiedades químicas y físicas 【】 Aspecto polvo blanco 1.334g 【】 Densidad / cm 3 Punto de fusión 【】 164-166 ℃ 【】 Punto de ebullición 654,9 ° C a 760 mm Hg de vapor 【】 4.83E-18 mmHg a 25 ° C Índice de refracción 【】 【1.623 Punto de inflamación 】 349,9 ° C 【】 Las solubilidades en agua, 4,4 mg / L a 25 ° C (est) 【color / Forma】 blancas sólidas propiedades espectrales 【】 rotación óptica específica: -33.9 grados a 22 grados C / D (c = 3 en metanol) 【computarizada】 Propiedades Peso molecular: Fórmula 409.425246 [g / mol] molecular: C 24 H 21 M 2 NO 3 XLogP3-AA: 4 Donantes H-Bond: 2H-Bond receptor: 5 rotativo Bond Count: 6 Tautomer Count : 4 masa exacta: 409.14895 monoisotopic de masas: 409.14895 topológica de la zona polar de la superficie: 60,8 átomo pesado Count: 30 formal de carga: 0 Complejidad: 567 isótopos Átomo Contador de visitas: 0 Definido Atom stereocenter Count: 3 Indefinido Atom stereocenter Count: 0 Definido Bond stereocenter Count: 0 Indefinido Bond stereocenter Count: 0 Unidad unido covalentemente-Count: 1 Característica 3D aceptador Incluido: 2 Característica 3D Donantes Incluido: 2 Característica 3D Ring Count: 4 Rotor eficaz Count: 6.6 conformer muestreo RMSD: 0,8 CID conformer Count: 21 Seguridad y manipulación 【】 Frases de Riesgo R36 / 37/38 【】 Condiciones de seguridad S26 【】 Seguridad Frases de Riesgo: 36/37/38 R36 / 37/38: Irrita los ojos, las vías respiratorias y la piel. Condiciones de seguridad: 26-36 S26: En caso de contacto con los ojos, lavar inmediatamente con abundante agua y acudir al médico. S36: Usar ropa protectora adecuada. Usar con precaución en: 1) pacientes lactantes 2) niños menores de 10 años de edad 3) pacientes embarazadas no reciben inhibidores de la HMG-CoA reductasa 4) Insuficiencia renal o hepática 5) de los pacientes de edad avanzada. 【】 / Preparativos Formulaciones orales: Comprimidos: 10 mg con simvastatina 10 mg Vytorin (Merck / Schering-Plough); 10 mg con simvastatina 20 mg Vytorin (Merck / Schering-Plough); 10 mg con simvastatina 40 mg Vytorin (Merck / Schering-Plough); 10 mg con simvastatina 80 mg Vytorin (Merck / Schering-Plough). / Combinaciones ezetimibe / orales: Comprimidos: 10 mg Zetia (Merck / Schering-Plough). 【Normas y Reglamentos de la exposición】 Los productos aprobados por la droga terapéutica con evaluaciones de equivalencia lista identifica actualmente comercializan los medicamentos recetados, incluyendo ezetimiba, aprobado sobre la base de la seguridad y la eficacia de la FDA en los puntos 505 de la Ley Federal de Alimentos Cosméticos, Medicamentos y. 【Especificación】 La monitorización del paciente: 1) Supervisar los perfiles de lípidos hepáticos y 2) Evaluar e informar dolor muscular inexplicable. 【Octanol / agua Coeficiente de partición】 log Kow = 3,94 (EST) 【】 Métodos de eliminación SRP: En el momento del examen, los criterios para el tratamiento de la tierra o entierro (relleno sanitario) las prácticas de eliminación están sujetos a revisión significativa. Antes de la aplicación de la disposición en tierra de residuos de residuos (incluidos los lodos residuales), consultar con las agencias normativas ambientales para obtener información sobre las prácticas aceptables de eliminación. Uso y fabricación 【】 Uso y Fabricación Métodos de Fabricación Preparación: S. B. Rosenblum et al. WO 9508532; Eidem de EE. UU. 5767115 (1995, 1998, tanto para Schering) 【】 Uso ezetimiba es un medicamento anti-hiperlipidémicos que se utiliza para los niveles más bajos de colesterol. Actúa por la disminución de la absorción de colesterol en el intestino. Podría ser utilizado solo cuando otros medicamentos para reducir el colesterol no se toleran, o cuando los niveles de colesterol no pueden ser controlados de estatinas solas, ezetimiba podría ser utilizado junto con estatinas Efectos biomédicos y Toxicidad Sustancias 【】 Acción Farmacológica utilizan para disminuir los niveles de colesterol en plasma. 【Usos terapéuticos】 Ezetimiba se usa solo o en combinación con otros agentes antilipémicos (es decir, un hidroximetilglutaril-coenzima A [HMG-CoA] reductasa (estatinas), fenofibrato) como un adjunto a la terapia de la dieta en el tratamiento de la hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta , hipercolesterolemia familiar homocigótica, y / o sitosterolemia familiar homocigótica. / Incluido en la etiqueta del producto de Estados Unidos / ezetimibe se usa solo o en combinación con una estatina como un adjunto a la terapia dietética para disminuir el colesterol total sérico elevado, lipoproteína de baja densidad (LDL) - colesterol, y concentraciones en la apolipoproteína B (apo B) tratamiento de la hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar). Ezetimiba en combinación fija con simvastatina se utiliza como complemento de la terapia dietética para disminuir el colesterol elevado sérico total, colesterol LDL, apo B, triglicéridos y las concentraciones de colesterol no HDL-colesterol, y para aumentar las concentraciones de colesterol HDL en el tratamiento de primaria hipercolesterolemia o dislipidemia mixta. La ezetimiba también se utiliza en combinación con fenofibrato como un adjunto a la terapia dietética para disminuir el colesterol elevado en suero total, LDL-colesterol, apo B, y las concentraciones de no-HDL-colesterol en el tratamiento de la dislipidemia mixta. / Se incluye en la etiqueta del producto de Estados Unidos / ezetimiba se utiliza como complemento de la terapia dietética para disminuir las concentraciones elevadas de sitosterol y campesterol en suero en pacientes con sitosterolemia familiar homocigótica. / Incluido en la etiqueta del producto de Estados Unidos / ezetimibe se puede usar en combinación con atorvastatina o simvastatina para disminuir las concentraciones elevadas de suero total y LDL-colesterol en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica como un complemento a otras terapias hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL de plasma) o cuando tales terapias no están disponibles. / Se incluye en la etiqueta del producto de Estados Unidos / Esta es una revisión retrospectiva de todos los pacientes pediátricos que recibieron monoterapia con ezetimibe como el tratamiento de la hipercolesterolemia y para los cuales estaban disponibles los resultados clínicos y de los lípidos de seguimiento. De los 36 pacientes identificados, 26 tenían perfiles de lipoproteínas sugerentes de la hipercolesterolemia familiar (HF), y 10 tenían perfiles sugerentes de la hiperlipidemia familiar combinada (HLFC). Después de una media de 105 días de tratamiento con ezetimiba (rango, 32-175 días), colesterol total (CT) los niveles disminuyeron de 7,3 +/- 1,0 mmol / L a 5,7 +/- 1,0 mmol / L (Efectos biomédicos 【P y Toxicidad 】 la ezetimiba es el primer miembro de una nueva clase de inhibidores de la absorción del colesterol. el fármaco y su metabolito activo glucurónido deterioran la reabsorción intestinal tanto de colesterol biliar en la dieta y el hígado excreta a través de la inhibición de un transportador de membrana aún no se ha identificado. la absorción de ezetimiba es rápida y no alterado por el contenido de los alimentos después de la administración oral. el fármaco no se metaboliza por el sistema citocromo P450 pero extensa glucuronidación tiene lugar en el intestino. por consiguiente, las concentraciones plasmáticas de ezetimiba representan aproximadamente el 10% de ezetimibe total en plasma. recirculación enterohepática observado para ezetimibe y su glucuronimide aumenta significativamente el tiempo de residencia de estos compuestos en el intestino, en su sitio de acción. Eliminación de glucuronimide ezetimibe aparece afectada en pacientes de edad avanzada y pacientes con insuficiencia renal con concentraciones en plasma aumentaron de 1,5 a 2 veces. Hasta ahora, ningún estudio de interacción fármaco se ha asociado con cambios importantes en cualquiera de los farmacocinética de ezetimiba coadministrado o drogas. [C Simard, Turgeon J; Can J Clin Pharmacol 10 (Suppl A): 13A-20A (2003). Disponible a partir de, como de 2 de junio de 2009:] PubMed Abstract Ezetimiba disminuye los niveles de colesterol en plasma mediante la inhibición de la absorción de colesterol en el intestino. Debido a la amplia circulación enterohepática de la ezetimiba, se requieren dosis relativamente bajos para ser eficaz. En la sangre y la bilis de la mayoría de ezetimibe está presente como un glucurónido conjugado, que se forma en el enterocito. En la actualidad, no está claro que los mecanismos son responsables de esta circulación enterohepática eficiente. ABCC2, Abcc3 y Abcg2 son transportadores ABC, que se expresan tanto en el hígado y en el intestino y que son capaces de transportar compuestos glucurónidos. El objetivo de este estudio fue investigar la contribución de estos transportadores en el ciclo enterohepático de ezetimiba-glucurónido (Ez-gluc). Se llevaron a cabo estudios de transporte en vesículas de membrana plasmática de ABCC2, ABCC3 y ABCG2 que expresan las células de insecto Sf21. Por otra parte, los explantes intestinales de tipo salvaje y Abcc3 - / - ratones fueron utilizados para estudiar el transporte vectorial en una configuración de cámara de Ussing. Finalmente, se midió la excreción biliar de Ez-gluc in vivo después de la entrega duodenal de ezetimiba de tipo salvaje, Abcc3 - / -, ABCC2 - / -, Abcg2 - / - y Abcg2 - / - / ABCC2 - / - ratones. ABCC3-, ABCC2- ABCG2 y el transporte mediado fue dosis dependiente inhibida por Ez-gluc. En la cámara de Ussing Ez-gluc recuperado desde el lado basolateral se redujo significativamente en duodenal (2,2%), en el yeyunal (23%) y en ileal (23%) del tejido de Abcc3 - / - en comparación con ratones de tipo salvaje. La excreción biliar de Ez-gluc se redujo significativamente en Abcc3 - / - (34%), ABCC2 - / - (56%) y Abcg2 - / - / ABCC2 - / - (2,5%) en comparación con los ratones de tipo salvaje. Estos datos demuestran que la circulación enterohepática de Ez-gluc depende fuertemente de la función de la articulación de Abcc3, ABCC2 y Abcg2. [De Waart DR et al; Drug Metab Dispos. 2009 Mayo 14. [Epub ahead of print]. Disponible a partir de, al 1 de junio de 2009:] PubMed Resumen Se desconoce si ezetimiba se excreta en la leche materna humana. En estudios con ratas, la exposición a ezetimiba total en las crías de enfermería fue hasta la mitad de la observada en el plasma materno. Después de la administración oral, ezetimiba se absorbe y ampliamente conjugado con un glucurónido fenólico farmacológicamente activo (ezetimiba-glucurónido). Después de una dosis única de 10 mg de Zetia a adultos en ayunas, las concentraciones medias plasmáticas máximas (Cmax) ezetimiba de 3.4 a 5.5 ng / ml se alcanzaron dentro de 4 a 12 horas (Tmax). valores de Cmax media de ezetimiba-glucurónido de 45 a 71 ng / mL se lograron entre 1 y 2 horas (Tmax). No hubo desviación sustancial de proporcionalidad de la dosis entre 5 y 20 mg. La biodisponibilidad absoluta de ezetimiba no se puede determinar, como el compuesto es prácticamente insoluble en medios acuosos adecuados para la inyección. El destino ambiental y potencial de exposición 【Destino Ambiental / exposición Resumen】 TERRESTRES DESTINO: Sobre la base de un esquema de clasificación (1), un valor estimado de Koc 8.9X10 + 4 (SRC), determinado a partir de un método de estimación de la estructura (2), indica que se espera ezetimiba ser inmóvil en el suelo (SRC). El pKa prevista de ezetimibe es 9,7 (3), lo que indica que este compuesto será existir parcialmente en forma de aniones en el medio ambiente y aniones generalmente no se adsorben más fuertemente a los suelos que contienen carbono orgánico y arcilla que sus homólogos neutros (4). La volatilización de ezetimiba de las superficies húmedas del suelo no se espera que sea un proceso importante destino (SRC) dada una constante estimada de la ley de Henry de 4.4X10-18 atm-cu m / mol (SRC), utilizando un método de estimación constante fragmento (5). La ezetimiba no se espera que se volatilice desde superficies secas del suelo (SRC) en base a una presión de vapor estimada de 1.5X10-14 mm Hg a 25 ° C (SRC), determinados a partir de un método constante fragmento (6). biodegradación de datos no estaban disponibles (SRC, 2009). ACUÁTICO DESTINO: Sobre la base de un esquema de clasificación (1), un valor estimado de Koc 8.9X10 + 4 (SRC), determinado a partir de un método de estimación de la estructura (2), indica que se espera ezetimiba para adsorber a los sólidos en suspensión y sedimentos (SRC) . La volatilización de las superficies de agua no es de esperar (3) en base a un estimado de constante de la ley de Henry de 4.4X10-18 atm-cu m / mol (SRC), desarrollado utilizando un método de estimación de constante fragmento (4). De acuerdo con un esquema de clasificación (5), un FBC estimada de 109 (SRC), de un estimado de log Kow de 3,9 (6) y una ecuación de regresión derivados (7), sugiere el potencial de bioconcentración en organismos acuáticos es alta, siempre el compuesto no es metabolizado por el organismo (SRC). biodegradación de datos no estaban disponibles (SRC, 2009). ATMOSPHERIC DESTINO: De acuerdo con un modelo de tabiques de gas / partículas de compuestos orgánicos semivolátiles en la atmósfera (1), ezetimibe, que tiene una presión de vapor estimada de 1.5X10-14 mm Hg a 25 ° C (SRC), determinado a partir de un fragmento (2), se espera que de existir únicamente en la fase de partículas en la atmósfera ambiente método constante. ezetimibe-fase de partículas se puede retirar desde el aire por deposición húmeda o seca (SRC). La ezetimiba no contiene cromóforos que absorben a longitudes de onda> 290 nm (3) y por lo tanto no se espera que sea susceptible a la fotólisis directa por la luz solar (SRC). Localización de Proveedores